アンメッドメディカルニーズに対応するための細胞療法の進化

細胞および遺伝子療法（C＆GTs）は、2023年の終わりに「画期的な成果」を達成し、2024年第1四半期も「いくつかの注目すべき承認と臨床開発のすべての段階での強力な成長」を続けました。これは、Citelineとアメリカ細胞·遺伝子療法学会（ASCGT）による最新の四半期報告書「遺伝子、細胞、RNA療法の状況報告」によるものです。2024年4月現在、32の遺伝子療法（遺伝子改変細胞療法を含む）、28のRNA療法、および68の非遺伝子改変細胞療法が少なくとも1つの管轄区域で承認されています。

2004年以降に承認された32の遺伝子療法は、主に腫瘍学、骨髄腫、白血病、リンパ腫、血友病、肢虚血などの広範な適応症を対象としています。例えば、CelgeneのBreyanzi（リソカブタゲン·マラルユーセル）は、2021年の発売以来、米国、日本、EU、スイス、英国で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病に対して承認されています。

拡大するパイプライン

2024年第1四半期末時点で、4,002の遺伝子、細胞、およびRNA療法が開発中であり、そのうち52%（2,093）が遺伝子療法でした。2023年末以降、臨床開発のすべての段階で遺伝子療法の数が増加しており、フェーズIの候補数は11%増加して301に達し、フェーズII（282）およびフェーズIII（35）でも小幅な増加が見られました。さらに、4つの療法が事前登録段階にあります。

「前四半期からのトレンドが継続しています」と、Citelineのシニアコンサルタントであり、レポートの共著者であるシャルダ·イールズ氏は述べています。「腫瘍学と希少疾患における細胞および遺伝子療法（C>）の開発は非常に強力であり、多くの前臨床開発が進行中です。特に遺伝子療法に関しては、前四半期以降、フェーズI、II、IIIのプログラムが増加しています。フェーズIプログラムの数は、2022年第4四半期以前以来、最大の増加を見せました。」

遺伝子療法は依然として主に腫瘍学に向けられています。抗がん療法は1,123件、希少疾患は1,035件で、開発中の療法の圧倒的多数を占めています。その他のすべてを合わせても1,082件です。

さらに、希少疾患の54%は腫瘍学分野に属しており、上位5つは以下の通りです：

1. 骨髄腫（99件）
2. 急性骨髄性白血病（85件）
3. 非ホジキンリンパ腫（84件）
4. B細胞リンパ腫（70件）
5. 卵巣がん（67件）

腫瘍学以外のニーズへの対応

とはいえ、臨床試験開始における腫瘍学の支配は過去1年間で大幅に減少しており、2024年第1四半期には臨床試験開始の43%が非腫瘍学分野で行われました（2023年第1四半期では32%）。遺伝子療法は明らかに広範で増加するアンメッドメディカルニーズに対応しています。

非遺伝子改変細胞療法のパイプラインでも、抗がん療法（292件）と希少疾患（275件、そのうち約36%ががん治療）が最も重要な療法となっています。神経学的疾患、消化器/代謝疾患、筋骨格系疾患の治療法もそれぞれ100件以上が開発中です。1,072件のRNA療法パイプラインのうち、希少疾患向けが329件（そのうち約80%が非腫瘍学分野）、抗感染症療法が264件、抗がん療法が224件です。

また、この分野の資金調達がスタートアップから高度な分子療法の取引にシフトしていることも注目に値します。これが長期的なトレンドとなるかどうかはまだ不明ですが、このセクターは常に変動しているため、細胞および遺伝子療法（C>）パイプラインが希少疾患治療のための新薬を多数提供し続ける可能性は十分にあります。多くの希少疾患は既存の薬では十分に対応されていないか、まったく対応されていないことが多いです。¹

2022年には、オリバー·ワイマンが薬剤承認により2028年までに世界のC>市場が55%増加し、2028年までに約140億ドルに達すると予測しました。米国だけでも2025年までに10万人以上の患者がC>の対象となる見込みです。²さらに、マサチューセッツ工科大学（MIT）の2019年の報告書では、2030年までに米国で60以上のC>製品が承認され、50万人以上の患者が治療を受けると予測されています。³

それにもかかわらず、細胞および遺伝子療法（C>）がその潜在能力を達成するには多くの課題が残っています。特に、その非常に高額で予測不可能なコストが問題です。例えば、脊髄性筋萎縮症の治療薬であるゾルゲンスマは、1人の患者に対して200万ドルの費用がかかります。「手頃な価格で、拡張可能かつ持続可能なモデル」が必要であり、これには製薬会社、支払者、提供者、および規制当局の協力が求められます。⁴

開発の複雑さ

開発段階では、品質、安全性、有効性のデータを取得して、好ましいリスク·ベネフィットプロファイルを支持することが非常に複雑です。その理由の一つは、希少疾患の患者数が少なく、患者層が異質であることです。また、臨床結果との関連を証明するための確立された臨床エンドポイントや重要な品質属性が不足していることも課題です。さらに、非常に深刻な状態を対象とする場合、ランダム化試験が倫理的に受け入れられないこともあります。^{4 5}

このような理由から、C>の推進者はデータの最大活用と承認後の臨床効果確認を目的とした代替試験デザインや統計技術を提唱しています。同じ試験の初期段階で類似の適応症をグループ化するバスケット型デザインが一部の解決策を提供するかもしれません。⁵

フェーズIからIIIを統合する新しい試験デザインも役立つ可能性があります。FDAはこれに関するいくつかのガイダンス文書を発行しており、C>を含む先進治療医薬品（ATMP）の市販後試験デザインをモデル化した出版物もあります。^{6 7 8}

多くの場合、希少疾患や遺伝性疾患のC>の前臨床モデルは、期間が限られていること、患者の実際の状態と異なること、バイオマーカーや代替測定値から得られるデータが限られていることから、予測値が低いです。これを克服するためには、AIやビッグデータ分析への投資が必要であり、治療の生物学的効果をより良くモデル化することが求められます。⁹

未解決のニーズを対象としているため、C>はEUの優先医薬品（PRIME）制度や米国FDAの画期的治療薬指定（BTD）、再生医療先進治療薬指定（RMAT）などの迅速承認経路の恩恵を受けることが多いです。しかし、これにより新しいプロセスの問題が増幅され、臨床から商業グレードへの移行時に追加の圧力がかかることがあります。その結果、コストが高くなり、発売が遅れることがあります。⁴

製造の複雑さ

製造における容量制約、例えばウイルスベクターの不足や既存の適正製造基準（GMP）施設の欠如などが、開発を遅らせることがあります。また、ヒトや動物由来の材料を調達する必要があることや、その生物学的複雑性など、多くの理由で原材料の入手が困難です。^{4 5}

さらに、C>の製造は非常に複雑で、多くの専門的なスキルと高価な材料を必要とします。ウイルスベクターを大規模に生産できるCDMOは非常に少なく、予約が長期間先まで埋まっていることが多いです。現在、米国のCenter for Breakthrough Medicinesの新しい11億ドルの施設など、容量が設置されつつありますが、完全に利用可能になるまでには時間がかかり、主に臨床規模に集中しています。¹⁰

シングルユースバイオプロセシング、懸濁細胞培養、多能性幹細胞株、「ドギーボーン」DNAなどの新興製造技術は、長期的には製造能力を向上させる可能性があります。しかし、これらは現在の後期段階または発売済みの治療法には限られた効果しかありません。プロセスを変更するとさらなる規制問題や遅延を引き起こす可能性があるためです。^{5 10}

材料のタイムリーなアクセスが難しいため、プロセスのすべての段階でしばしばバックログが発生し、その結果、バッチが仕様外になるリスクや無菌性の問題が生じることがあります。製造業者はサプライヤーと協力し、供給のボトルネックのリスクを減らすために、しばしば12～18ヶ月先を見越して計画を立てる必要があります。⁵

規制の課題

C>は非常に新しく、急速に進化しているため、規制が追いついておらず、多くの管轄区域でこれらの製品を開発するための確立された規制枠組みが不足しています。一部の地域では、C>に特化した規制が存在しません。その結果、大多数の治療法は1つの管轄区域でしか承認されていません。

管轄区域間の収束、相互承認協定、および技術ガイドラインの調和が今後重要になりますが、実際には非常に困難であり、多くの利害関係者の協力が必要です。ASCGTはこれを促進するために積極的に活動しています。さらに、C>に特化した公私連携（PPP）も、開発の障壁を取り除くために有益です。^{5 9 10}

今後の展望

技術の継続的な発展も市場の成長を促進します。「将来の遺伝子医療では、精度に非常に重点が置かれると思います」とイールズ氏は述べています。「以前のASCGT会議では、エピジェネティック編集や修飾などの興味深い技術が紹介されており、それを治療にどのように取り入れるかが議論されています。

最新の会議では、遺伝子療法のプロセスや、治療薬を患者に迅速に届けるための製造の効率化について多くの議論がありました。将来の遺伝子療法については、コンセプトから治療薬を患者に届けるまでの時間を短縮するための多くの議論が行われると思います。」

詳細については、最新のCiteline/ASCGTレポートをご覧ください。
Q2 2024 Gene, Cell + RNA Therapy Landscape Report | Citeline